Etikettarkiv: Hypoxia

Schizofreni Orsaker – Hypoxia Syrebrist

Schizofreni Orsaker

 

Hur ser vi att något saknas?

För den som inte sitter på flotten kan det vara svårt att förstå hur flotten rör sig, antagligen till största del beroende på att man inte ser vad flotten vilar på och därför inte kan tolka vågrörelsens natur. Egentligen inte alls är speciellt konstigt då grunderna till det som inte syns så lätt är frånvaro; eller närvaron av avsaknad  om man så vill – en  spökprocess. Precis som när någon dött, är det allt man ser, tänker på och minns, men ändå så finns det inte, eller gör de? (hon han den det, sjunger den ryska flickkören)

Och inte kan väl personer med Schizofreni ha syrebrist? Finns det ens en sådan möjlighet rent tekniskt?

 

Vad talar för Hypoxia?

Den här lilla substansen syre är lite speciell för hela den mänskliga drivprocessen för den är inte speciellt lagringsbar, vilket rimligen ger substansen en relativt unik ställning bland livets alla nödvändiga byggstenar då många av de andra livsnödvändigheterna är lagringsbara till sin natur.

Som vi redan tidigare berättat så kan många av de förändringar som syns vid Schizofreni vara sekundära till bristtillstånd. De sammanvägda analyser som gjort visar att över 50 % av de gener som är förändrade vid Schizofreni kan regleras av hypoxia och/eller är uttryckta i vaskulaturen (Schmidt-Kastner et al 2006). Gener som CHRNA7, CNR1, COMT, DNTBP1, GAD1, GRM3, ILIO, MLC1, NOTCII4, NRG1, NR4A2/NURR1, PRODII, RELN, RGS4, RTN4/NOGO och TNF. Det är således inte bara i hjärnan förändringar sker utan i stora delar av kroppen.

 

Bestående förändringar efter tidig syrebrist

Neuregulin har fått en hel del uppmärksamhet i Schizofreniforskningen de senaste åren, när man undersökte hjärnan hos råttor som utsatts för hypoxia så visade det sig att Neuregulin ökat med 32% (NRG-1a).  Så visst finns det en hel del kopplingar mellan Schizofreni och för lite syre även på en rent genetisk nivå. Det intressanta med råttstudierna ovan är att dessa råttor utsattes för hypoxia när de var 7 dagar gamla och förändringarna mättes upp när de var vuxna enligt studien. (Carmit Nadri, R.H. Belmaker, Galila Agam 2007)

Men det är faktiskt inte allt, det finns några märkliga detaljer kvar…

Personer med Schizofreni konsumerar mindre syre

Det var mycket länge sedan den första rapporten kom om att personer med Schizofreni hade en liten speciell egenskap: De konsumerade mindre syre än andra personer. Till och från har de vetenskapliga rapporterna tagit upp ämnet även om resultaten om sakförhållandet varierat fram och till baka på ett sätt som inte förefaller vara helt ovanligt när det gäller schizofreni. Med en söksträng som: ”Schizophrenia Oxygen Consumption” kan du se att det redan under de tidiga 1900-talet kom en och annan undersökning kring detta underliga fenomen.

 

Reaktionen på CO2 går långsammare

Det som styr andningsreflexen är CO2. Att personer med Schizofreni reagerar långsammare på CO2 än andra, ett faktum som kanske kan vara väl värt att belysa i sammanhanget, såväl som att ämnen som försämrar CO2 responsen återfinns i utandningsluften från personer med schizofreni i betydligt högre grader än normalt, något som tidigare berört i CAC-Hålsteorin om Schizofrenins orsaker.

Vem skulle inte vända in sitt spinn, och förändras i orbit av att va mindre på G, när allt när D E mindre av ABC.

Övrigt

Sedan kan man fråga sig vad man egentligen kan se i genförändringar hos personer som ofta dött förtidigt pga. av en sjukdom där några av de starkaste medicinerna vi känner till används under stora delar av livet. Skriver generna ut att: Vi körde rätt? Vi körde fel. Efter ”några 100 fantastiska genombrott” i genstudiernas områden är det dags att inse att de inte lett fram till någon större praktisk betydelse för de som verkligen behöver hjälpen. Sedan bör vi också av mycket goda skäl undra om genetikens mamma och pappa är döda, eller om principerna som lade grunden för genetiken inte existerar i dag också osv.

Näringsbrist ökar prevalensen av Schizofreni

Om vi nu lämnar genstudiernas område med konstaterandet att majoriteten av de epigenetiska förändringar som noterats vid Schizofreni förefaller kunna vara reglerade från hypoxia och/eller vaskulaturen och går vidare, så ser vi snabbt att bland de tidigaste nämnda orsakerna till Schizofreni har varit komplikationer vid eller innan förlossningen d.v.s. tillstånd då den lille ofödde är som känsligaste och både denne och modern står inför en oerhört påfrestande process, att syrebrist skulle kunna uppstå under dessa omständigheter råder det ingen som helst tvekan om, det vet vi. Dock är det ganska många barn som föds under liknande omständigheter vilka inte alls förefaller drabbas av några senare komplikationer av det, vilket i princip säger att syrebrist kan vara en orsakande faktor men att känsligheten förefaller vara variabel och samexistera med andra än okända faktorer.

Svälten i Holland under andra världskriget visade senare att andelen med personer vilka sedan utvecklade Schizofreni ökade. Nedan samma förvirrade reklam som i resten av samhället, det behöver inte alls ha med saken att göra, mera ett tecken på att jag vill äga allt det du har det vill säga din tid.

Vibrations frekvens orbitalt O2

 

Riktigt samma vibbar blir det nog inte med mindre syre. Forskare har dock vägra att ansluta sig till vårt stryptest men Att personer med Schizofreni har snabbare minskningar av den syresatta hemoglobinnivån råder det ingen tvekan om, det syns tydligt i BOLD (Blood Oxygenation Level-Dependent)

Att ha en dålig distribution av syre  innebär behöver inte alls utesluta att man under stora delar av den tiden också har för mycket syre i sig eftersom distributionen är försämrad, precis som den som bara kan äta 2-3 dagar per vecka inte sällan kan utveckla fetma. Eller som den vars hjärta slår 100 slag per minut men alla sker under de första 30 sekunderna.

 

Referenser:
Schizophrenia Research 84 (2006) 253– 271
Gene regulation by hypoxia and the neurodevelopmental origin of schizophrenia.
Rainald Schmidt-Kastner, Jim van Os, Harry W.M. Steinbusch, Christoph Schmitz.

Neurochemistry International 51 (2007) 447–450
Oxygen restriction of neonate rats elevates neuregulin-1a isoform levels: Possible relationship to schizophrenia.
Carmit Nadri, R.H. Belmaker, Galila Agam, Stanley Research Center, Faculty of Health Science, Ben-Gurion University of the Negev, and Mental Health Center, Beersheva, Israel.

Prekonditionering Schizofreni och hypoxia – syrebrist

Schizofreni Orsaker – Hypoxia Syrebrist

Uppdaterad version på adressen ovan.

Komplikationer innan eller vid förlossningen var antagligen en av de tidigaste tidigaste faktorer som verkade kunna öka frekvensen schizofreni och det är vanligare förekommande hos personer som senare utvecklar schizofreni än hos övriga delar av befolkningen. Det förefaller också vara en högre risk hos personer som har schizofreni i släkten för att de ska råka ut för komplikationer vid födseln. De som drabbats av förlossningskomplikationer förefaller oftare  ha en mindre hippocampus volym. Tidiga komplikationer som syrebrist kan påverka dopaminsystemet hos flera djurarter, råttor med småskador i hippocampus hade senare i puberteten ökade dopaminnivåer i striatum. Djurstudier indikerar att skador innan födseln ger ett instabilare dopaminsystem som är mer känsligt för påverkan av stress.  Hos råttor som tidigt fick syrebrist tenderar catecholaminerna att vara uppreglerade.

När en systematisk genomgång av hur miljön påverkat generna inblandade i schizofreni så pekade studien mot att  50% av genförändringarna speciellt AKT1, BDNF, CAPON, CCKAR, CHRNA7, CNR1, COMT, DNTBP1, GAD1, GRM3, IL10, MLC1, NOTCH4, NRG1, NR4A2/NURR1, PRODH, RELN, RGS4, RTN4/NOGO och TNF att de kunde regleras från hypoxia och/eller är uttryckta i vaskulaturen. Vid schizofreni finns en långsammare reaktion på syrebrist vilket visats sig som en lägre co2 reaktivitet.  Ur den aspekten förefaller inte carbon disulfid (CS2) vara speciellt gynsamt, eftersom CS2 hämmar Carbonic Anhydrase Catalysis och därmed är en s.k. CAC-hämmare.

Jag tolkar det som att den som får problem som väldigt liten rustar sig för att bli starkare och att alla rustningar är tunga att bära.

Referenser

Cannon M, Jones PB, Murray RM (2002). Obstetric complications and schizophrenia: historical and meta-analytic review. American Journal of Psychiatry, 159, 1080–1092.

Nicodemus KK, Marenco S, Batten AJ, Vakkalanka R, Egan MF, Straub RE, Weinberger DR. (2008). Serious obstetric complications interact with hypoxia-regulated/vascular-expression genes to influence schizophrenia risk. Mol Psychiatry 13:873–7.

Schmidt-Kastner R, van Os J, Steinbusch HWMS, Schmitz C. (2006). Gene regulation by hypoxia and the neurodevelopmental origin of schizophrenia. Schizophr Res 84:253–71.

Schulze K, McDonald C, Frangou S, Sham P, Grech A, Toulopoulou T, Walshe M, Sharma T, Sigmundsson

T, Taylor M, Murray RM (2003). Hippocampal volume in familial and non-familial Schizophrenic probands and their unaffected relatives. Biological Psychiatry, 53(7), 562–570.

Stefanis N, Frangou S, Yakeley J, Sharma T, O’connell P, Morgan K, Sigmundsson T, Taylor M. Murray RM (1999). Hippocampal volume reduction in schizophrenia: effects of genetic risk and pregnancy and birth complications. Biological Psychiatry, 46, 697–702.

Schizofreni Orsaker

Schzophrenia Carbonic Anhydrase – H2S och CO2

Schizofreni Orsaker

I korthet

Schizofreni beror på brist på tillgänglig näring, det är vad CAC-hålet teorin säger i korthet. Steg 1 blir därför att visa hur näringsbristen uppstår. Då människan drivs av protonmotivkraften så varför inte följa koncentrationen av protoner? Den brukar sägas stå i jämnvikt med halten Koldioxid i blodet. Att gruppen snabbt kan få ett bristtillstånd av oxygen visar sig mycket tydligt i BOLD, vilket i sin enklaste förklaring innebär att man snabbare får slut på luft framförallt i prefrontala cortex. (Blood-oxygen-level dependence = BOLD)

Sedan är det en helt annan sak om det finns både syre och näringsämnen i blodet om de inte kan tas upp. Vi kommer nu steg för steg att visa vad som mycket väl kan vara lösningen på en av vår tids största medicinska gåtor.

CAC styr andningen via CO2 – Carbonic Anhydrase Catalysis

En av de mest grundläggande funktionerna i biologin är hanterandet av kolatomer och i sin mest grundläggande form innebär det att flytta en enda kolatom, t.ex. från CO2 så att O2 blir fritt att använda. Personer med schizofreni avviker när det gäller att hantera ”One carbon transfer” vilket är anledningen till att en ökning av Co2 nivån i inandningsluften hanteras långsammare. Uppgiften att skilja C från O2 brukar tillskrivas Carbonic Anhydrase Catalys eller CAC. Faktum är att vi alla har en trög reaktion på Koldioxid emellanåt, men oftast bara när vi sover och tidigt på morgonen, personer med Schizofreni tenderar att ha det dygnet runt. Som vi skrivit om flera gånger så har nivån CO2 och hur man reagerar på förändringar i nivån en ganska stor betydelse, speciellt för de som har svårt att få luft. Kommer sedan en oreglerad CAC hämmare till systemet blir det inte lättare.

Schizofreni Orsaker – Hypoxia Syrebrist

CS2 – COS och H2S är CAC-Hämmare

Eftersom andningen styrs i stor grad av CAC-reaktion är det synnerligen allvarligt då processen redan går långsamt och nu hämmas ytterligare av H2S som är en metabolit till CS2 men som nu tagit sig till en plats där den inte borde vara i ett av biologins kanske mest välreglerade system, NO-systemet eller Kväveoxidsystemet och Heme oxidase ett som hanterar Kolmonoxid och så H2S systemet som också är en naturlig substans i kroppen med en mycket stor spännvidd.

Både Aspiration och Respiration hämmas av metaboliterna

Metabolitbilden CS2, COS hämmar aspirationen H2S har dessutom en stor kapacitet att hämma respiration då H2S binder aningens bättre till mitokondrien än välkända gifter som tex Cyanid. Vilket i ett redan understyrt system kommer att få stegrade effekter.

Blogggen: Science & Nuts, där den Engelska versionen av The CAC-Hålet Theory ligger på har nu klättrat in bland topp 100 av science bloggarna på Technorati, men det brukar hoppa upp och ned en hel del där.  För en del uttryck används här den Engelska stavningen för att underlätta de vill söka visare och bilda sig en bredare uppfattning eller bara byta mellan sidorna.

Övriga Referenser:

Chengelis CP, Neal RA. 1980. Studies of carbonyl sulfide toxicity: Metabolism by carbonic anhydrase.
Toxicol Appl Pharmacol 55:198-202.

The Missing Link in COS Metabolism: AModel
Study on the Reactivation of Carbonic
Anhydrase from its Hydrosulfide Analogue
Johannes Notni,[a] Stephan Schenk,[b] Gabi Protoschill-Krebs,[c]
Jurgen Kesselmeier,[c] and Ernst Anders

DSIP Schizofreni och Djup-Sömn 3

Schizofreni Orsaker

 

Sömn och immunsystemet

Länken mellan sömn och immunsystemet identifierades först 1970, det var den då mystiska factor S som äntligen fick ett namn och en känd molekylstruktur, den mystiska factorn är DSIP men heter också Muramyl peptide.

En mer och mer utbredd uppfattning är att immunsystemet har en ganska god roll i att introducera sömn, något som också sker när du är utmattad, behöver bearbeta infektioner, vid feber etc då kan den generella vakenhetsnivån sänkas till förmån för att kunna bekämpa infektionen eller inflammationen effektivt.

Schizofreni immunsystemet och bakteriernas skal

Vid schizofreni är immunsystemet kraftigt aktiverat utan att det förefaller finnas en enda infektion, dock vet man att infektioner kan predisponera för Schizofreni, antagligen mestadels genom en sekundär reaktion. Men då bör ju också alla de infektioner som anses öka på sannolikheten för schizofreni ha en sak gemensamt. Bakterierna är väldigt känsliga organismer men de har ett kraftigt skal, skalet består av bland annat muramylpeptider. (DSIP’) Antagligen kan cellerna bli skitsura på det efter ett tag och helt enkelt bli allergiska mot muramyl peptider, något vi kan se hos en del personer. Men eftersom Schizofreni kan triggas av flera olika bakteriella infektioner men också virusinfektion så bör orsaken kanske ligga i något de har gemensamt och det är inte skalet på bakterierna men kan vara något som liknar det, skalet på dina egna mitokondrier är nog ett bra exempel, vad skulle dina egna antikroppar tycka om att få se sina egna kraftverk komma åkande tillsammans med mtDNA? Antagligen så skulle de tolkas som främmandekroppar och utlösa en autoimmun reaktion, men också som tecken på djup skada.

Antikroppar och omregleringar

Antagligen är medvetanderegleringen hårdreglerad och en mätning av DSIP halter säger inte så mycket om man inte samtidigt registrerar antikoppar mot DSIP och deras distribution, sannolikt finns det flera medspelare i en så central funktion.

Här har vi ett hiberneringspåslag med selektiv verkan. Systemet försöker skydda sig själv mot den allvarliga inflammationen men nu har redan komplex 1 i mitokondriekärnan byggts om och då regulatorn är O2 som det nu dessutom råder brist på ser immunsystemet ingen rimlig anledning att låta delar av systemet sova.  Ju länge tiden går från denna händelse desto mer kommer en O2 regleringen av komplex 1 i mitokontrien att påverkas. En effektkaskad kommer att söka sig mot andra delar i mitokondrien.  De tecken som tyder på att complex IV i mitokondrien är syresensor blir här intressanta. För det är spänningsskillnaden mellan complex I och complex IV i mitokondrien som skapar proton motiv kraften och därmed liv som vi känner till det.

Syrebrist Immunsystemet, IL-1b och DSIP

IL-1b är en av de mest neurologiskt aktiva molekylerna kända men också en mycket potent sömngivare. Reaktion mellan DSIP och  IL-1b blir således ganska komplext och väldigt okänta konsekvensmönster. Vad som dock är ganska klart är att IL-1b halterna varierar under dygnet och har som högsta nivå precis innan NREM. (Obal and Krueger 2005)

IL-1b is released from macrophages/microglial cells during inflammation. It activates T cells, and is the principal cytokine involved in induction of the so-called “sickness behavior,” i.e., sleepiness, loss of appetite, and fever. IL-1b s a very potent somnogen and when administered at the anterior preoptic area, which includes the VLPO, IL-1b  activates sleep-related neurons in the VLPO; this may, therefore, mediate, at least in part, the non-REM sleep-inducing properties of this cytokine (Alam et al. 2004). In addition, blocking of IL-1b with neutralizing antibodies inhibits spontaneous non-REM sleep in normal rats, indicating that this cytokine is endogenously produced in the brain and affects its normal function.

Neuroimmunology of Sleep

Hypoxia omreglerar organismen så att den blir bättre på att hantera syrebristen, men påfrestningen som syrebrist skapar tillsammans med ett Co2 överskott tillhör nog den maximala stressen, speciellt för någon som inte kan röra sig så bra, tex ett foster. Upprepar sig den stressen så sker den vanliga flykten av kalium från cellerna och natrium åker in med cortisol. Ett intressant faktum, man kan bara fundera på vilken funktion detta får på ether a-go-go gener som KCNH2 under fetal hypercapnisk adaption med tidigt inslag av metabol hibernering. För den som börjar med låg funktion på KCNH2.

Är det egentligen så konstigt att den som inte får djupsömn på natten, automatiskt drömmer mer på dagen?

För den intresserade

Boken: Neurochemistry: cellular, molecular, and clinical aspects, finns nu lättillgänglig på Goolge book. Där ser man kanske än tydligare hur extremt viktigt djupsömnen är och hur systemets förmåga till självläkning och kontroll av vitala funktioner ökas av djupsömn. Frågan man kan ställa sig är hur effektiv REM-sömnen egentligen kan bli utan djupsömn. Tänk om en del är vakna och drömmer?

Delta sleep inducing peptide (DSIP): effect on respiration activity in rat brain mitochondria and stress protective potency under experimental hypoxia,

Platoshyn O, Yu Y, Golovina VA, McDaniel SS, Krick S, Li L, Wang JY, Rubin LJ, Yuan JX. Chronic hypoxia decreases Kv channel expression and function in pulmonary artery myocytes. Am J Physiol. 2001;280:L801–L812.

DSIP Schizofreni och Djup-Sömn 1

DSIP Schizofreni och Djup-Sömn 2

DSIP Schizofreni och Djup-Sömn 3

Schizofreni Immunsystem och sömn