Etikettarkiv: AMPA

Schizofreni Orsaker – Glutamat NMDA

Schizofreni Orsaker

Glutamat inlärning och minne

Glutamat är den största av av de klassiska transmittosubstanserna som står för mest av transmissionen i hjärnan och finns representerad i 50% av nervvävnaden. Glutamatreceptorerna tycks ha en stor betydelse för LTP (Long-Term-Potentiation)  vilket kan visa sig i uttryck som synaptisk plasticitet – inlärning och minne, dvs grunden för en funktionell tillväxt i adaptivitet. Hur är det med glutamat vid  ADHD/ADD kanske någon undrar och där är bilden mindre självklar men en undersökning har påvisat en ökning på 2,5 gånger i delar av hjärnan, så att ha högre nivåer behöver inte alltid vara bättre.

Till glutamatreceptorerna räknas:
-Kainate receptorerna
-NMDA (N-methyl D-aspartate) receptorer
-AMPA (2-amino-3-(5-methyl-3-oxo-1,2- oxazol-4-yl)propanoic acid)

 

 Låga nivåer av glutamat vid Schizofreni

Vid Schizofreni är glutamatsystemet hämmat och ha en betydligt mindre aktivitet än annars. Vikten av detta är stor eftersom större delen av transmissionen i hjärnan sker via glutamat-receptorer. Vid schizofreni är nivåerna av NMDA antagonisten Kynurensyra höga vilket kan förklara delar av de låga glutamatnivårna. Ketamin är en av de medel som exprientiellt har använt som en modell av Schizofreni, intressant nog så är ketamin är också en NMDA antagonist, dvs ett medel som verkar mot signalöverföring i glutamat-receptorn NMDA.

Om vi ser den grundläggande energiförsörjningen som ett plan linje och all inlärning och tillväxt som vågor överstigande linjen är det enkelt att se att ett system som inte har stabilitet nog att leverera över linjen kommer att stressas ordentligt av försök till inlärning och tillväxt även när det kommer att behövas för att överleva den närmsta tiden. Råttor som leds in i en vattencistern med en liten fast plattform lär sig att bättre och bättre hitta till plattformen. Råttor under inverkan av Ketamin visar svaga eller uteblivna tecken till inlärning.

 

Glutamat & total energiförbrukning

Glutamatreceptorerna brukar uppdelas i jonotropiska och metabotropiska, en ökning eller minskning av de jonotropiska glutamat receptorerna kommer att visa sig som en ökning av plasticiteten respektive en längre tids deprimering av funktionen i området.
Förenklat så utgöra glutamat hjärnans gaspedal, Kynurensyra utgör en bromspedal för hjärnan då det är en av de få naturliga ämnena som kan bromsa glutamatreceptorerna eller vara glutamat antagonist som man också säger. Sammanfattningsvis visar detta att glutamat receptorerna har en mycket stor betydelse för systemets totala energiförbrukning på lång och kort sikt. Glutamat utgör dessutom förstadiet till GABA som utgör en avslappnade effekt men också lägger grunden till hjärnans högsta frekvens gamma oscillationer via GAD1 (GAD65, GAD 67)

Kvinna i mitten av 1850 talet med Dementia Praecox, vad som idag skulle kallas Kataton Schizofreni. Tidigare visad i ett sammanhang som kan ge liknande fysiska och psykiska symptom : Carbon Disulfid. En substans vilken personer med Schizofreni dessutom tenderar att andas ut i högre grad än andra, ett faktum som gav upphov till den inledande beskrivningen av Schizofreni etiologi här.

De ADHD-skapande livsmedlen damp i backen?


Bye bye sweet hyperaktivt ADHD-knark
Beskedet damp ned som en chock för oss alla, va ska våra älskade azo-färgämnen verkligen försvinna nu? Efter att ha varit förbjudna i Sverige en herrans massa år blev de plötsligt tillåtna tack vare EU-och den harmonisering som råder kring de olika länderna invånarförgiftning.

Råd och rön gick tidigt detta året ut och varnade att det var fler azo-varor än någonsin, men nu verkar det ha vänt. Tillverkarna backar och tar bort dem. I dessa produkter kan färgämnena finnas kvar. Aftonbladet visar vart det farliga godiset finns någonstans. Sydsvenskan ekar med. Det finns dock fortfarande hopp för de som behöver mat som framkallar beteendestörningar.

Hopp om störande ämnen finns kvar
Glutamat E 621 får ni som behöver störningar satsa på i stället. Den är också ganska effektiv om du vill kränga av lite gammal och illasmakande soppa. När expressen skriver om glutamat som ettGodis Sega Gubben i maten undrar jag om de vet namnet på den vanligaste transmittosubstansen i hjärnan, för det är inte dopamin, serotonin eller något annat än just glutamat. Det kanske bevisar det, att allt du har i skallen inte är så nyttigt, en gång för alla?

De nya psykmedicinerna
Nästa generation av psykofarmaka kan nog komma att handla om NMDA receptor antagonister eller hur man stoppar glutamatreceptorerna om man så vill, något som är extremt viktigt efter tex en stroke.

Fast egentligen handlar det nog mer om balansen mellan vilka glutamatreceptorer som ska ha trafiken tex moduleringen av AMPA receptorn som vi tidigare varit inne på som en tänkbar kandidat för ADHD medicinering, se även AMPAKINER eller medel som ökar på BDNF.

Drömmer du också ibland om NMDA, Glutamat, Azo-färgämnen, , ADHD, ADD, AMPA,

Framtidens ADHD mediciner?

ADHD’s negativa symptom medicineras i dag med bland annat centralstimulerande medel. Inom det närmaste kommer antagligen en farmakologisk vidareutveckling av molekylskelettet runt metylfenidat och amfetamin, man går bort från racemat till mera enantiospecifikt verkande medel tex Focalin samt skapar prodrugs typ Vyvanse eller varianter av känd tematik typ Adderall, även D-Seligilin blir tänkbart transdermalt.
Antagligen kommer framtidens medicinering också vara en stimulerande medicinering fast på ett annat sätt, den kommer att stimulera den egna produktionen av nervtillväxtfaktorer, Brain Derived Neurotropic Factor BNDF för att ta ett exempel. Vilket gör att de kommer att verka långt efter att medicinen lämnat kroppen. AMPA modulerare har visat en del tydliga resultat i den vägen. Antidepressiva medel förefaller fungera enligt en verkningsmekanism som involverar just BDNF, vilket verkar vara just sambandet mellan så vittskilda metoder som ECT, SSRI, SNRI, vilket leder mot en ökad funktion. De nya medel som testats påverkar glutamatreceptorerna NMDA/AMPA och deras ratio, vilket kan ge både en potent antidepressiv effekt såväl som en uppreglering av tillväxtfaktorerna i prefrontala cortex.
Några hypotetiska utvecklingslinjer:
Histamin H3 inversa agonister / antagonister – Hypokretinsystemet orexin A, B.
NMDA-antagonister – AMPA modulerare
Oxytoxin – Vasopressin
Exempel:
LY-503,430 verkar lovande eller varför inte Abbots ABT-239, de höjer bägga nivåerna av tillväxtfaktorer ABT är dock till skillnad mot de tidigare inte en utpräglad AMPA påverkande medicinering.
Histamine H3 Receptor Antagonists: Preclinical Promise for Treating Obesity and Cognitive Disorders.
Ampakines and the threefold path to cognitive enhancement
BDNF on mouse with Rett syndrome

Facilitative Effects of the Ampakine CX516 on Short-Term Memory

Oxytocin Modulates Neural Circuitry for Social Cognition om de täta banden mellan cingulata och amgydala i oxytoxinets socialliserande effektutövning. Kan man skapa minnen utan Vasopressin och Oxytocin? Piss love & und
rstanding…
Modafinil enhances thalamocortical activity
För mer om dagens mediciner mot ADHD se:

Framtidens och dagens mediciner mot ADHD

De traditionella medicinerna mot adhd symptomen är centralstimulerande medel vanligtvis Metylfenidat (Concerta, Equasym, Medikinet, Ritalin) men även Bupropion (Zyban) Venlafaxine (efexor mm) Atomoxetin (Strattera) samt några till med liknande verkningsmekanism. Dessa mediciner har varit till stor hjälp för många människor vilka fått en chans att klara sig bättre i livet och tack vare dem också kunnat ta bättre del av samhället som helhet.Trotts att det finns en del missunnsamma personer som vill hindra funktionshindrade och handikappade från att få hjälp, oftast via ständiga attacker mot det som bevisligen hjälpt miljontals människor över, varje dag du och jag vaknar, så fungerar det ändå bra.Intensiv forskning har dock pågått en längre tid för att komma fram till andra generationer av kognitivt förstärkande medel. Inte bara läkemedelsbolagen vill ha fram bättre medel utan även många andra intressenter. USA:s försvarsdepartement har via sin avläggare DARPA (avlänkat om darpa och AMPA-kiner) gjort flera intensiva försök med att få fram kognitivt förhöjande medel för att ersätta de gamla stimulanterna. Både DARPA och läkemedelsbolagen verkar rätt så eniga om att den nya vägen förefaller lämna de dopaminstimulerande medlen och mera gå in på glutamathämmande och glutamatreceptormodulerande medel, vilka även testats på personer med autism och Aspergers syndrom.

NMDA receptorantagonister och AMPA receptormodulerare är de vanligaste kandidaterna när det gäller den verkningsvägen, pilotstudier kommer inom det närmaste att startas kring NMDA receptorantagonisten Memantin för att utröna hur väl det fungerar mot vissa av ADHD symptomen. En av de intressanta aspekterna med vissa av dessa läkemedel är att delar av den kognitivt förbättrande effekten sitter i efter att läkemedlet lämnat kroppen. Dvs de gör bättre skäl för namnet ’läkemedel’ än många andra medel gör, men hur är det då möjligt frågar man sig. Detta är temat för ett senare blogginlägg: Hur läker ett läkemedel.

Tills dess kan vi konstatera att många gamlingar springer omkring med amfetamin i kroppen, eftersom läkemedlet Selegilin metaboliserar till just denna substans, konstigt nog har ingen protesterat. Trotts att vi har en del gamlingar vilka skulle testas positivt både för Amfetamin och Metamfetamin; Meth. Det har gått en tid sedan Joseph Knoll syntetiserade Selegilin 1961 och sedan det introducerades i Sverige. Är det ingen som vill protestera mot dessa fungerande läkemedel mot Parkinsonism? Var är ni nu alla missunnsamma kritiker?
.
Video what is ADHD.